Urologe und Androloge Prof. Dr. Hartmut Porst

Wie schon zuvor erwähnt wird in der klinischen Routine zunächst das Gesamt PSA gemessen. Zahlreiche Studien der letzten 10 Jahre haben nun aber gezeigt, das beim Prostatakrebs im Gegensatz zur normalen Prostata bzw. zur gutartigen Prostatavergrößerung (Prostataadenom) der Anteil des freien PSA deutlich abnimmt, weshalb viele Autoren Cut-off Werte für das freie PSA vorschlagen, unter welchen die Wahrscheinlichkeit eines Prostatakarzinoms deutlich höher ist.

Ermittelt wird hierbei der Quotient aus freiem PSA und Gesamt-PSA (f PSA/t PSA)

Ist dieser Quotient < 0,20 dann erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, dass ein Prostatakarzinom vorliegt. Ist der fPSA/tPSA – Quotient < 0,15 bzw. < 0,10 steigt die Wahrscheinlichkeit eines Prostatakarzinoms deutlich an, auch bei Gesamt-PSA-Werten zwischen 2 und 4 ng/ml.

Man muss aber auch bezüglich der Aussagekraft des freien PSA-Wertes sagen, dass diese ebenfalls limitiert ist, und dass der freie PSA-Wert nur als eine weitere Entscheidungshilfe  neben dem Gesamt- PSA-Wert, der PSA-Velocity und dem Prostatavolumen (Prostatagröße) bzw. der PSA-dichte angesehen werden kann, ob man eine Prostatabiopsie durchführen sollte  oder nicht.

PSA – Density (PSA-Dichte):

Unter PSA-Dichte versteht man den Quotienten aus dem im Serum gemessenen Gesamt PSA und dem mit Ultraschall gemessenen Prostatavolumen (Prostatagröße) in ml bzw cm3:

PSA density = Gesamt-PSA / Prostatavolumen

In einer großen Studie an 1.699 amerikanischen Veteranen, welche bei PSA-Werten von < 10 ng/ml einer Prostatabiopsie unterzogen worden waren , fanden die Autoren heraus, dass das Risiko, an einem Prostatakrebs erkrankt zu sein, statistisch signifikant erhöht war (Regressionsanalyse, p < 0,05), wenn u.a. folgende Kriterien zutrafen (Quelle: Spurgeon,S.E.F.et al, : Assessment of prostate- specific antigen doubling time in prediction of prostate cancer on needle biopsy. Urology2007,69,931-935):

Gesamt-PSA > 2,9 ng/ml

PSA-density > 0,12 ng/ml/cm3

In einer anderen bereits schon oben zitierten großen Studie der Universität Washington wurden im Zeitraum 1990 – 2002 im Rahmen eines Prostatakrebs - Screeningprogramms  insgesamt über 26.000 Männer in 6-monatigen Abständen  mit PSA , rektalem Abtasten  der Prostata und Ultraschall-Größenbestimmung der Prostata untersucht (Quelle: Kundu,S.D.et al: Prostate specific antigen density correlates with features of prostate cancer aggressiveness. J. Urol. 2007,177,505-509 ) Männer mit PSA-Werten > 4ng/ml bzw. > 2,5 ng/ml (ab Mai 1995) wurden einer Prostatabiopsie unterzogen.

Bei 1.280 Männern wurde schließlich bei der Biopsie ein Prostatakrebs gefunden. Die Autoren korrelierten  die verschiedenen Parameter wie Alter, T-Stadium, Gleason Score, Tumorvolumen > 0,5 cm3 , mit der Wahrscheinlichkeit eines Fortschreitens des Prostatakrebses trotz radikaler Entfernung (radikale Prostatektomie) miteinander und kamen zu den in der Tabelle zusammengefassten Ergebnissen:

[Tabelle wird noch nachgereicht]

Tab. 6: Einfluss der PSA-Dichte (density) auf das Verhalten des Prostatakrebses.

(Quelle Kundu,S.D.et al: Prostate specific antigen density correlates with features of prostate cancer aggressiveness. J. Urol. 2007,177,505-509)

Eine japanische Arbeitsgruppe kam jüngst zu einer ähnlichen Schlussfolgerung, was die Bestimmung der PSA-Dichte angeht, wonach die Höhe der PSA-Dichte einen positiven prädiktiven Wert hat in der Diskriminierung zwischen Prostatakrebs und gutartiger Prostatavergrößerung (Quelle: Tanaka N. et al: Prostatic volume and volume-adjusted prostate-specific antigen as predictive parameters for prostate cancer patients with intermediate PSA levels. Prostate Cancer and Prostatic Diseases 2007, 10, 274-278).

Schließlich fand auch jüngst eine Englische Arbeitsgruppe anhand der Analyse von 237 Patienten mit Prostatakrebs (Stadien pT 1-2a) , die sich nicht behandeln sondern nur regelmäßig nachuntersuchen ließen (median follow-up 24 Monate, medianes Alter 67 Jahre) heraus, dass die PSA-dichte eine unabhängige Determinante bezüglich der PSA-Velocity darstellt.  (Quelle: Venkitaraman,R. et al: Prostatespecific antigen velocity in untreated localized prostate cancer. BJU International. 2007,article published online 10.Sept 2007):

Patienten mit einer medianen PSA-dichte > 0,185 ng/mlcm3 hatten eine mediane PSA-velocity von 0,92 ng/ml (range 0,34-1,77) und solche mit einer medianen PSA-density < 0,185 ng/mlcm3  eine mediane PSA-velocity von 0,35 ng/ml (range - 0,06 – 0,80)

Zusammenfassend lässt sich zur PSA-density feststellen, dass sie ein klinisch sinnvoller Parameter ist, was die Diskriminierung Prostatakrebs - gutartige Prostatavergrößerung betrifft und dass

PSA-Dichtewerte > 0,15 - 0,19  ng/ml cm3 mit einer deutlich höheren Wahrscheinlichkeit einhergehen,

1.an einem Prostatakrebs erkrankt zu sein
2. an einem aggressiven Prostatakrebs zu leiden.

Selbstverständlich setzt die Bestimmung der PSA - dichte eine sonographische Größenbestimmung der Prostata voraus, deren Durchführung praktisch nur der Urologe während seiner Facharztausbildung gelernt hat.

Bei dem PSA handelt es sich um eine Glykoprotein-Serin-Protease, die in den Drüsenzellen der Prostata gebildet wird und dessen biologische Funktion u.a. darin besteht, das Sperma (Seminalplasma) flüssig zu machen.

Der Name Prostata spezifisches Antigen geht auf Wang zurück, der 1979 erstmals ein Gewebe (Prostata)spezifisches Antigen aus der Prostata isolierte.1980 wurde das PSA erstmalig quantitativ von Papsidero gemessen und kurz danach war es Stamey aus den USA , der den  klinischen Nutzen des PSA als Tumormarker zum Erkennen eines  Prostatakarzinoms hervorhob.

PSA wird sowohl von normalen als auch von gutartig vergrößerten oder aber . bösartig entarteten Prostatazellen produziert (exprimiert) und einerseits in das Seminalplasma andererseits in die Blutbahn abgegeben. Die Konzentrationen im Sperma sind dabei ca. 1000mal höher als im Blut.

Im Blut (Serum) ist das PSA größtenteils gebunden an den so genannten Proteinaseinhibitor alpha 1 Antichymotrypsin , ein kleiner Teil des PSA liegt in freier Form ( f PSA bzw. freies PSA). Beides zusammen, das freie PSA und das an alpha Chymotrypsin gebundene PSA ergeben das totale PSA (Gesamt PSA)

Bei der routinemäßigen PSA-Bestimmung beim Arzt wird zunächst nur das totale PSA (Gesamt PSA) gemessen
Das Ausmaß der PSA - Exprimierung ist dabei einerseits genetisch gesteuert andererseits unterliegt es aber  auch hormonellen Einflüssen:
Die männlichen Geschlechtshormone Testosteron und Dihydrotestosteron stimulieren (steigern) die PSA- Exprimierung ebenso wie Krankheitsprozesse, welche die Gewebebarriere zwischen Drüsenlumen und Gefäßen durchlässiger machen. Dies ist z.B. der Fall, wenn Entzündungen  der Prostata (Prostatitis)  , Harnwegsinfekte oder aber auch eine Entartung (Prostatakrebs) vorliegen. Dann gelangt wesentlich mehr PSA in den Blutkreislauf, die PSA-Werte steigen dann bisweilen dramatisch an.

Das bereits Gesagte zeigt schon, dass der PSA-Wert keinesfalls spezifisch für die Diagnose Prostatakrebs ist. Es gibt durchaus die Situation, dass bei akuten Prostata-oder Harnwegsinfekten die PSA-Werte vorübergehend um das 5 – 10 fache (bis auf 30 – 50 ng/ml) ansteigen.
Auch  bei großen gutartigen Prostatavergrößerungen (sog. Prostataadenome) sind erhöhte PSA- werte (meist zwischen 3 und 15, selten bis 30 ng/ml) möglich, wobei die Höhe des absoluten PSA-Wertes dann entscheidend von der Größe der Prostata abhängig ist (siehe hierzu auch  Kapitel PSA-dichte).

Insbesondere ab einer Prostatagröße von ca. 50 ccm (Die Prostatagröße kann beim Urologen leicht mittels  Ultraschall bestimmt werden) korrelieren die PSA-Werte mit der Größe der Prostata, wobei in der Urologischen Praxis immer wieder gutartige Prostatavergrößerungen (Prostataadenom) von 120 – 200 ccm mit PSA-Werten von 8 – 30 ng/ml vorkommen.

Trotz dieses relativen Mangels an Spezifität des PSA-Wertes, insbesondere was den Messbereich 3-10 ng/ml betrifft, ist dis PSA-bestimmung nicht mehr aus der Diagnostik des Prostatakarzinoms und insbesondere aus der weiteren Verlaufsbeobachtung beim Prostatakarzinom nach eingeleiteter Therapie wegzudenken, wie immer sie auch geartet ist,.

Mit der routinemäßigen Anwendung des 1980 erstmals eingeführten  PSA-Testes Mitte/Ende der 80er/Anfang der 90er Jahre  kam es zu einer quasi explosionsartigen Zunahme neu diagnostizierter Prostatakrebse. Publikumswirksame Maßnahmen, wie die Widmung einer Briefmarke  dem Prostatakrebs in den  USA, verfehlten nicht ihr Ziel: Alleine zwischen 1986 und 1991 kam es zu einer Zunahme neu diagnostizierter und behandelter Prostatakrebse von 82 %. Dies hatte zweierlei Auswirkungen (eine positive und eine negative) auf das weitere Geschehen:

1. wurde die Mehrzahl der auf Grund des PSA Screenings neu diagnostizierten Prostatakrebse heilbar, sodass mittlerweile 65-80 % aller heutzutage diagnostizierter Prostatakrebse im Stadium 1 bzw. 2 und damit heilbar sind (bis in die 70 er Jahre, also vor der PSA-Ära war das Verhältnis genau umgekehrt!)

2. Die Kehrseite der Medaille aber ist, dass  heutzutage viel zu viele  klinisch irrelevante Prostatakrebse operiert werden, welche für den Betroffenen nie lebensbedrohlich geworden wären ( aktuelle Schätzungen gehen davon aus, dass 30-40 % aller derzeit operierten Prostatakarzinome darunter fallen).Da sowohl die radikalchirurgische Entfernung der Prostata als auch die Strahlentherapie nicht selten  erhebliche Beeinträchtigungen für den Einzelnen nach sich ziehen, insbesondere was die Sexualität , seltener die Kontinenz angeht, sollten diese Zahlen zum Nachdenken Anlass geben. Ganz abgesehen von den hohen Kosten, welche  die zu viel operierten/bestrahlten Patienten dem Gesundheitswesen jährlich verursachen.

Verschlimmert wird diese Situation noch durch die Tatsache, dass in den letzten Jahren die so genannten Cut-off-Werte für das PSA (Wert ,ab welchem die Wahrscheinlichkeit für einen Prostatakrebs deutlich ansteigt)  von ehemals 4 ng/ml auf 2,5 – 3 ng/ml gesenkt wurden, so dass damit  noch mehr klinisch insignifikante Prostatakrebse operiert werden mit all den damit verbundenen negativen Auswirkungen auf die Sexualität.

Diese Senkung der PSA-Cut-off Werte von ehemals 4 ng/ml auf 2,5-3 ng/ml rührt von der so genannten Prostate Cancer Prevention  Studie her, der größten, über 7 Jahre angelegten Langzeitstudie, in welcher über 18.000 Männer eingeschlossen wurden , bei welchen PSA-Werte, rektale Palpation der Prostata und Prostatabiopsien zu Beginn und am Ende der Studie ,also  7 Jahre danach, durchgeführt wurden und die Ergebnisse der beiden Therapiegruppen (Placebo versus Finasteride) verglichen wurden.

Bei dieser Studie zeigte sich, dass auch Männer mit PSA-Werten zwischen 0,5 – 4 ng/ml durchaus ein Prostatakarzinom aufweisen können ,wenn man bei ihnen Gewebeproben aus der Prostata (so genannte Prostatastanzbiopsien) entnimmt.

Hierbei tastet der Urologe mit dem Finger durch den Analkanal die Rückfläche (Dorsalfläche) der Prostata ab. Die Trefferquote dieser Untersuchung hängt entscheidend von der Erfahrung des Untersuchers ab (ein Urologe, der täglich 30-40 Prostatauntersuchungen durchführt kann naturgemäß wesentlich besser beurteilen, ob die Prostata suspekt ist als ein Hausarzt/Internist, der pro Tag vielleicht 2-3 derartiger Untersuchungen vornimmt). Sie hängt aber auch davon ab, in welcher Region der Prostata der Karzinombefund ist.

Ist der Krebsknoten mehr zur Mitte zu oder im vorderen (ventralen) Anteil der Prostata gelegen so entgeht er dem Finger des Untersuchers. Als Faustregel lässt sich sagen, dass ca. 70 % klinisch relevanter Prostatakrebse durch eine rektale Untersuchung erfasst werden können.

Man muss aber bezüglich der Trefferquote der rektalen Prostatauntersuchung fairer- weise sagen, dass, wenn ein Prostatakrebs auf Grund eines Tastbefundes auffällig wird (man tastet dann einen harten Knoten in einem Prostatalappen bzw. einen insgesamt verhärteten Prostatalappen oder aber  eine insgesamt holzharte Prostata), der Prostatakrebs oftmals lokal bereits fortgeschritten ist und in über der Hälfte (50% – 60%)  der Fälle die Prostatakapsel durchbrochen hat (Stadium pT 3), so dass die Prognose, was das tumorfreie Langzeitüberleben auch nach operativer Entfernung des Prostatakrebses anbelangt, deutlich schlechter wird.

Aus diesem Grunde ist die rektale Palpation der Prostata keine geeignete Früherkennungsmaßnahme beim Prostatakrebs sondern ist lediglich geeignet den Verdacht auf das Vorliegen eines Prostatakrebses zu erhärten/verifizieren.
Die Untersuchung selbst ist harmlos , in erfahrenen Händen/Fingern schmerzfrei und dauert beim erfahrenen Urologen nicht länger als 10-20 Sekunden. Zu Unrecht haben viele Männer Angst vor dieser harmlosen Untersuchung.

In einer auf dem Amerikanischen Urologenkongress 2007 vorgestellten Studie konnten die Autoren bei Anwendung entsprechender Hightech – Labormethoden, welche in der klinischen Routine nicht zur Verfügung stehen, nachweisen, dass die Mehrzahl der zur Operation anstehenden Männer mit Prostatakrebs bereits Prostatakrebszellen im Knochenmark haben (Quelle: Morgan,T.M. et al: Disseminated tumor cells in prostate cancer : implications for systemic progression and tumor dormancy. J. Urol. 2007, 177, No.4 Suppl.,abstract 657)

Die Autoren aspirierten dabei Knochenmark sowohl von Patienten mit Prostatakrebs, welche zur „kurativen“ Prostataentfernung anstanden, als auch von gesunden Männern mit einem PSA-Wert < 4 ng/ml, bei welchen kein Prostatakrebs bekannt war.

Das aus dem Knochenmark gewonnene Zellmaterial wurde mit aufwändigen labortechnischen Methoden aufbereitet und mit markierten, gegen Prostatakrebs-zellen reagierenden Antikörpern versehen, welche dann mit Hilfe der Fluoreszenztechnik sichtbar gemacht wurden. Diese Zellen wurden dann zusätzlich bei einem Teil der Patienten  auf chromosomale Veränderungen mittels vergleichender Genom hybridisierender Arrays untersucht. Die gefundenen Ergebnisse waren sehr beeindruckend:

74 % (395 von 537) der  Patienten mit Prostatakrebs hatten zum Zeitpunkt der in kurativer (heilender) Absicht durchgeführten Operation bereits nachweisbare Krebszellen im Knochen.

15 % (3/20) der gesunden Männer mit PSA< 4 ng/ml hatten ebenfalls nachweisbare Prostatakrebszellen im Knochenmark.

Bei 79 % (19/24) der Patienten, bei welchen wegen einem Prostatakrebs eine radikale Prostataentfernung durchgeführt worden war und es im weiteren Verlauf zu einem PSA-Anstieg, gleich bedeutend einen Krebsrückfall, gekommen war, wurden ebenfalls Prostatatumorzellen im Knochenmark nachgewiesen.

Nur 27 % (4/15) der  Patienten, bei welchen wegen eines PSA-Anstieges nach operativer Entfernung der Prostata ein Hormon(Testosteron)entzug erfolgte, hatten nachweisbare Tumorzellen im Knochenmark.

Insgesamt konnten bei 56% (58/103) Patienten nach radikaler operativer Entfernung der Prostata noch Tumorzellen im Knochenmark nachgewiesen werden ohne dass der PSA-Wert im Blut dies angezeigt hätte. Im weiteren Verlauf entwickelten 6 dieser positiven 58 Patienten sichtbare Metastasen.

Was lehrt uns diese Studie: Zum Zeitpunkt der Diagnose Prostatakrebs haben 75 % aller Männer bereits Mikrometastasen im Knochenmark, wären also de facto nicht mehr heilbar, weil ja der Prostatakrebs über die Blutbahn bereits Krebszellen in den Knochen gestreut hat. Klinisch verhält sich dies aber völlig anders:  Nur ein kleinerer Anteil dieser Patienten entwickelt später Metastasen nach radikaler operativer Entfernung der Prostata.

Warum ist dies so? Je älter wir werden, desto häufiger kommt es in unserem Körper zur Entstehung bösartiger Tumorzellen in den verschiedensten Organen, welche im Normalfall durch die eigene Immunabwehr wieder abgetötet werden. Erst wenn die eigene Immunabwehr entscheidend geschwächt ist, sei es durch andere Erkrankungen, oder aber genetisch bedingt oder aber wenn genetisch bedingt, eine familiäre Häufung für eine bestimmte Krebsart (hier Prostatakrebs) vorliegt, dann werden diese Krebszellen nicht mehr alle abgetötet, können sich vermehren und wachsen, so dass es dann in der Prostata zu einem Areal (klinisches Korrelat ist häufig ein tastbarer harter Knoten) mit entartetem Gewebe, also der Manifestation eines Prostatakrebses kommt. Da solches Krebsgewebe natürlich von Blutgefäßen versorgt wird, kommt es bereits in Frühstadien eines Krebses zum Anschluss an den Blutkreislauf und damit zu der Möglichkeit, dass Krebszellen in den Blutkreislauf abgeschilfert werden ,in andere Organe gelangen und dort quasi lange „überwintern“, sprich schlafen können (Englischer Ausdruck: tumor dormancy). Irgendwann im späteren Verlauf können diese Tumorzellen wieder aus dem „Dornröschenschlaf“ erwachen, sich vermehren und wachsen und dann klinisch sichtbare Metastasen bilden, die dann schließlich meist zum Tode führen. Dies erklärt auch, dass wir in unserer Urologischen Sprechstunde bisweilen Patienten sehen, welchen es die ersten Jahre nach radikaler Entfernung des Prostatakrebses bestens geht ,die dann aber plötzlich 5 , ja 10 Jahre nach dieser Maßnahme Metastasen entwickeln ( bei einem eigenen Fall war dies über 10 Jahre nach Operation der Fall).

Letztendlich sind die Ursachen , warum einige der von Krebs befallenen Patienten solche, häufig zum Tode führenden Spätmetastasen entwickeln, bei vielen anderen aber diese gestreuten Tumorzellen weiter schlafen oder absterben, im Detail  ungeklärt. Vieles spricht für genetische und immunologische Faktoren.

Bis vor der so genannten PSA-Ära (80er Jahre) kamen die meisten Männer erst dann zum Urologen, wenn der Prostatakrebs bereits klinische Symptome verursacht hatte, so dass bis Mitte 1980 die meisten(70 – 80 %) zu diesem Zeitpunkt diagnostizierten Prostatakarzinome lokal fortgeschritten und oftmals schon metastasiert waren, ohne Aussicht auf Heilung.

Typische klinische  Symptome eines bislang unbekannten und nur durch klinische Beschwerden auffällig gewordenen  Prostatakrebses sind:

• Beschwerden beim Urinieren (Dysurie)
• Blut im Urin (Hämaturie)
• Kreuz-/Knochenschmerzen (wenn bereits Knochenmetastasen vorhanden sind)
• Tastbare Lymphknoten in der Leiste oder am Schlüsselbeinansatz (bei fortgeschrittenen Lymphknotenmetastasen)
• Beinschwellung durch Lymphödem bei Lymphknotenmetastasen.
• Schmerzen im Bereich der Flanken (durch gestaute Nieren bei fortgeschrittenem lokalen Wachstum des Prostatakrebses mit Verlegung der Harnleitermündung)

Zwar gibt es auch heute noch solche Fälle, wo Männer wegen eines oder mehreren der obig aufgeführten Symptome erstmalig einen Arzt bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom aufsuchen, aber diese Fälle sind heutzutage glücklicherweise
deutlich seltener geworden.

Dies ist insbesondere auf die zunehmende Verbreitung des PSA-Testes zurück zu führen, der mittlerweile oftmals auch bei anderen Laboruntersuchungen quasi  mitläuft und dann oftmals in der Lage ist, frühzeitig den Verdacht auf ein Prostatakarzinom auszusprechen und die entsprechende Diagnostik und Therapie einzuleiten.