Urologe und Androloge Prof. Dr. Hartmut Porst

Im Juli 2007 wurde in dem renommierten wissenschaftlichen Journal Lancet ein Review-artikel zur Assistierten Reproduktion publiziert (Sutcliffe, A.G., Ludwig,M. Lancet 2007,370,351-359).Grundlage dieser Publikation war eine Medline Research aller zu diesem Thema erschienenen wissenschaftlichen Arbeiten aus den Jahren 1980 bis Ende 2005, wobei insgesamt 3980  (!!) Veröffentlichungen zum Thema assistierte Reproduktion bei Infertilität (Unfruchtbarkeit) ausgewertet worden sind. Die Auswertungen dieser bislang umfangreichsten Literaturrecherche zum Thema assistierte Reproduktion (in-vitro Fertilisation-IVF und intracytoplasmatische Spermieninjektion-ICSI) kam zu folgenden Ergebnissen:

Nachdem  1978 in England das erste Kind nach  in-vitro Fertilisation (IVF) auf die Welt gekommen war sind bis Ende 2005 mehr als 1 Million Babies nach  assistierter Reproduktion auf die Welt gekommen.In den industrialisierten Ländern machen Babies nach assistierter Reproduktion mittlerweile mehr als 1 % (Finnland 4 %) aller geborenen Kinder aus.Der Transfer eines einzigen Embryos nach in-vitro-Befruchtung, wie er insbesondere in den skandinavischen Ländern durchgeführt wird, resultiert in ähnlichen Schwangerschaftsraten wie dies nach Transfer von 2 Embryos der Fall ist, allerdings mit dem Vorteil dass Zwillingsschwangerschaften dadurch statistisch signifikant auf Raten von  nur 0-8 % gegenüber bis zu 33 % (p< 0,001) gesenkt werden konnten.

Der zitierte Reviewartikel beschäftigt sich insbesondere mit den Ergebnissen der assistierten Reproduktion nach Single Embryo Transfer, was Schwangerschaftskomplikationen und die Gesundheit der mit dieser Methode geborenen Kinder angeht. Die Analyse zeigt, dass durch in vitro Fertilisation (IVF) und intracytoplamsatische Spermieninjektion (ICSI) induzierte Schwangerschaften ein erhöhtes Risiko von Schwangerschaftskomplikationen wie Frühaborte, Eklampsien und Präeklampsien (Risiko um ca. das 2fach erhöht), als auch ein erhöhtes Risiko von perinatalen Komplikationen aufweisen. Bezüglich der Frühabortrate fanden die Autoren ein zwischen 20-34 % höheres Risiko nach assistierter Reproduktion als bei normalen Schwangerschaften.

Das Risiko einer Frühgeburt und eines zu niedrigen Geburtsewichtes war nach IVF/ICSI in den analysierten Studien  um das 1,70- 3,0 fache erhöht, wobei das Risiko eines perinatalen Todes (Tod bei oder kurz nach der Geburt) um das 2-3fache erhöht war. Die Metaanalyse der IVF/ICSI-Daten in dem zitierten Zeitraum 1980-2005 ergab ein gegenüber normalen Schwangerschaften um ca. 30 % erhöhtes Risiko schwerer Missbildungen , wobei dies insbesondere Jungen mit urogenitalen Fehlbildungen und hierbei insbesondere Harnröhren-/Penisfehlbildungen (Hypospadien) betrifft.

Generell beträgt  das Risiko für derartige Missbildungen 1: 15 für natürliche Schwangerschaften und 1:12 für durch IVF/ICSI induzierte Schwangerschaften bei sub-/infertilen Paaren. In mehreren Studien wurde auch ein signifikant erhöhtes Risiko von cerebralen Lähmungen nach IVF und  single Ebryonentransfer festgestellt. Bezüglich der weiteren kindheitlichen Entwicklung der durch ICSI/IVF entstandenen Kinder zeigten diese keine weiteren auffälligen Entwicklungsstörungen.

Insemination: bei der Insemination werden die aus dem Sperma aufbereiteten Spermien zum Zeitpunkt des Eisprunges (Ovulation) der Frau mittels eines dünnen Katheters direkt in die Gebärmutter eingebracht. Für die von allen reproduktionsmedizinischen Methoden technisch am einfachsten und kostengünstigsten durchführbare Insemination kommen aber nur die Fälle in Betracht, bei welchen nur leichte Störungen der männlichen Fruchtbarkeit mit einer für diese Methode noch ausreichenden Spermienzahl (> 5-10 Mio./ml) vorliegen. Bei der Insemination findet die Befruchtung auf natürlichem Wege also im Mutterleib statt.

In Vitro-Fertilisation: bei dieser Methode muss vorab immer eine hormonelle Stimulation der Frau erfolgen, durch welche es zum gleichzeitigen Heranreifen mehrerer befruchtungsfähiger Eizellen kommt. Die hierfür erforderlichen Hormone spritzen sich die Frauen mittels eines kugelschreiberähnlichen Injektionspens selbst. Das Heranreifen der Eizellen wird mittels Ultraschall überwacht, wobei dann die befruchtungsfähigen Eizellen mittels einer Nadel durch die Scheide aus den Eierstöcken (Ovarien) abgesaugt werden. Die gewonnenen Eizellen (je nachdem 2-5 Eizellen) werden dann mit den aufbereiteten Samenzellen in einer Reagenzschale zusammengebracht, wo dann die Befruchtung einer oder mehrerer Eizellen erfolgt. 2-3 Tage nach der Befruchtung werden dann die befruchteten Eizellen in die Gebärmutter mittels eines Katheters eingebracht.

In prospektiven Studien hat sich hierbei gezeigt, dass bei Frauen unter 40 Jahren die Insemination von 4 und bei Frauen über 40 Jahren von 5 befruchteten Eizellen (Oocyten) die optimale Anzahl ist (Barclay,L. et al, Fertil Steril 84,1406-1410,2005, Ginsburg,E. et al, Fertil Steril 84,1637-1642,2005). Wurden bei Frauen über 40 weniger als 5 Embryos transferriert, betrug die Schwangerschaftsrate 19,1 % und die Baby take home Rate nur 4,3 %. Wurden hingegen 5 Embryos transferriert, stieg die Schwangerschaftsrate auf 40,1 % und die Baby take home Rate auf 22,6 % an. Bei mehr als 5 transferrierten Embryos lagen die korrespondierenden Zahlen bei 47,4 % und 22,3 % (Ginsburg,E. et al, Fertil Steril 84,1637-1642,2005).

In Deutschland ist allerdings per Gesetz nur der Transfer von maximal drei Oocyten erlaubt. Die Invitro-Fertilisation kommt bei schwereren Formen der männlichen Infertilität sowie bei den verschiedenen Formen der weiblichen Infertilität wie z.B nicht durchgängige Eileiter auf Grund von früheren Entzündungen/Verwachsungen oder Endometriose zur Anwendung.

Intracytoplasmatische Spermieninjektion: auch bei dieser Methode erfolgt vorab eine hormonelle Stimulation der Frau mit nachfolgender transvaginaler Aspiration der befruchtungsfähigen Eizellen. Im Gegensatz zur In-Vitro Fertilisation wird bei dieser Methode nur eine Spermienzelle direkt mit einer Spezialkanüle in die Eizelle injiziert, das weitere Vorgehen entspricht dem bei der In-Vitro Fertilisation beschriebenen Verfahren. Die technisch am aufwendigsten und kostspieligsten Methode der intracytoplasmatischen Spermieninjektion ist vor allem Fällen mit schwerer Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit (Spermienzahl < 5 Mio./ml, keine oder stark eingeschränkte Beweglichkeit etc) vorbehalten.

MESA (mikrochirurgische epididymale Spermienaspiration) und TESE (testikuläre Spermienextraktion) werden dann angewendet wenn eine Azoospermie vorliegt, also im Ejakulat keine oder nur ganz vereinzelt minderwertige/verkrüppelte Spermien vorzufinden sind. Bei der MESA wird der Nebenhoden meist durch einen kleinen Schnitt am Hodensack freigelegt und dann Spermien aus einem Nebenhodenkanälchen entnommen. Bei der TESE wird in lokaler Betäubung oder Kurznarkose der Hoden entweder durch einen kleinen Schnitt freigelegt und Hodengewebsproben entnommen oder aber der Hoden wird direkt mit einer Stahlkanüle punktiert. Das bei der TESE gewonnene Gewebe kann dann tiefgefroren (Kryokonservierung) und für spätere Befruchtungsmaßnahmen aufbewahrt werden.
Erfolgsaussichten reproduktionsmedizinischer Maßnahmen

Die betroffenen Kinderwunschpaare interessiert nicht so sehr die erzielte Schwangerschaftsrate (leider kommt es bei der ICSI und In Vitro Fertilisation häufig zu Fehlgeburten -Aborten) sondern die so genannte Baby take home Rate, das heißt wie wahrscheinlich es ist, dass die reproduktionsmedizinische Maßnahme zur Geburt eines gesunden Kindes führt. Wie das Deutsche IVF-Register zeigt ist die Schwangerschafts- und Baby take home Rate eindeutig vom Alter der Frau zum Zeitpunkt der durchgeführten Maßnahme abhängig.

Die Erfolgsraten (hier Schwangerschaftsraten) pro Behandlungszyklus lagen laut deutschem IVF Register bei Frauen bis 30 Jahren bei 30 %, in der Altersgruppe 31-35 Jahren bei 27 %, in der Altersgruppe 36-40 Jahre bei nur noch 21 % und über 40 Jahre bei nur noch 9 %. Die Baby take home Raten liegen dabei meist noch um die Hälfte niedriger. Ähnliche Ergebnisse berichtet das Amerikanische Register (siehe Abbildung).

Bedenkt man dass derzeit jährlich weltweit mehr als 50.000 IVF-Kinder das Licht der Welt erblicken, so wird deutlich, wie viele Paare dabei erfolglos behandelt werden müssen, um diese Zahl zu erreichen.

Von den wenigen ursächlich direkt behandelbaren Gründen, wie z.B. den verschiedenen obig beschriebenen Hormonstörungen, existiert derzeit keine wirklich wirksame medikamentöse Therapie der männlichen Infertilität. Zwar wurden und werden auch heute noch verschiedene Substanzen wie Vitamin E, Carnitin, Folsäure, Zink oder Pentoxyfillin zur Behandlung des in-/subfertilen Mannes ausprobiert, für keine der genannten Substanzen wurde aber ein Wirknachweis in placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien erbracht.

Allerdings wurde unlängst über den erfolgreichen Einsatz von Clomiphen citrat (oral als Tablette erhältlich) bei 42 Patienten mit nicht obstruktiver Azoospermie berichtet (Hussein,A. et al: Clomiphene administartion for cases of nonobstructive azoospermia: A multicenter study.J Androl. 26,787-793,2005). Die Clomiphendosis wurde in dieser Studie so dosiert, dass die Serum-testosteronspiegel zwischen 600 und 800 ng/dL betrugen. Vereinzelt wurde auch über den erfolgreichen Einsatz von Tamoxifen( 20 mg) bei männlicher Infertilität berichtet.

Für viele Paare mit Kinderwunsch und nachgewiesener männlicher Infertilität bleiben allerdings meist nur die verschiedenen Methoden der Reproduktionsmedizin (assistierte Reproduktion) wie In-vitro-Fertilisation und intrazytoplasmatische Spermieninjektion als letzter Rettungsanker bei männlicher Infertilität übrig.

Verschiedene Hormonstörungen können zu einer Beeinträchtigung der Spermiogenese führen. In erster Linie sind hierbei die Hyperprolaktinämie zu nennen. Diese ist entweder auf eine vermehrte Produktion des Hormons Prolaktin in der Hirnanhangsdrüse (Hypophyse) auf Grund eines gutartigen Tumors, nämlich einem sog. Mikroprolaktinom (< 1cm Größe) oder Makroprolaktinom (> 1cm Größe) zurückzuführen., welche in über 90 % der Fälle erfolgreich mit Prolaktinhemmern (Bromocriptin, Cabergolin, Lisurid u.a.) behandelbar sind.

Eine Hyperprolaktinämie kann aber auch als Nebenwirkung von verschiedenen Medikamenten auftreten und so auch zu einer Störung der Fruchtbarkeit (Infertilität) führen. Auch diese Medikamenten induzierte Hyperprolaktinämien werden mit Prolaktinhemmern behandelt.

Außerdem führt der ausgeprägte Hypogonadismus (Testosteronwerte < 2,5-3 ng/ml, bzw. < 8,2-10,4 nmol/ml) ebenfalls oftmals zu einer Beeinträchtigung der Spermiogenese. Bei Hypogonadismus und gleichzeitigem Kinderwunsch darf nicht mit Testosteronpräparaten behandelt werden, da dann die für die Spermiogenese erforderliche FSH-Sekretion auf Grund des negativen Feedbacks in der Hormonregulation stark gedrosselt und somit die Spermienproduktion noch weiter heruntergefahren wird.

In diesem Falle, also bei gleichzeitigem Kinderwunsch, muss der Hypogonadismus mit HCG oder GnRH Injektionen behandelt werden.

Störungen der Schilddrüsenfunktion können ebenfalls, wenn sie ausgeprägt sind, sowohl bei Unter-(Hypothyreose) als auch bei Überfunktion (Hyperthyreose) die Fruchtbarkeit beeinträchtigen.

Sowohl beim Mann als auch bei der Frau kann es zur Bildung von Antikörpern gegen die Spermien sog. Spermatozoen-Antikörpern (ASA) kommen. Diese ASA können sowohl im Seminalplasma (Sperma) mittels des sog. MAR-testes als auch im Blutserum durch aufwendige und kostspielige Bestimmungen der Antikörpertiter nachgewiesen werden.

Produziert der Mann Antikörper gegen die eigenen Spermien so handelt es sich um Autoantikörper, bei der Frau hingegen spricht man von Isoantikörpern,die dann sowohl im Genital-(Vaginal)sekret oder aber auch im Blut nachweisbar . Liegen solche ASA vor, so kommt es zur Beeinträchtigung der Spermien-Eizell-Interaktionen, d.h. dass dann die Eizelle nicht befruchtet werden kann. Eine ursächliche Behandlung solcher Autoimmun-Infertilitäten existiert derzeit nicht, für die betroffenen Paare bleibt nur die kostspielige Intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) übrig.

Iatrogene, also durch ärztliche Behandlungsmaßnahmen hervorgerufene Störungen der Fruchtbarkeit können sowohl durch Operationen, Bestrahlungen oder Medikamente hervorgerufen werden.

Bei den Operationen, die zur Infertilität führen, sind insbesondere Prostataoperationen zu nennen. Nach der wegen Prostatakrebses erforderlichen kompletten Entfernung von Prostata (radikale Prostatektomie), Samenblase und Teilen des proximalen Samenleiters besteht eine komplette Unfruchtbarkeit, da kein Sperma mehr produziert wird. Allerdings bleibt die Spermienproduktion im Hoden erhalten, so dass im Rahmen künstlicher Befruchtungsmaßnahmen mit direkter Entnahme von Spermien aus dem Hodengewebe (sog. TESE) eine Vaterschaft noch induziert werden kann, wenn auch technisch sehr aufwendig.

Bei der operativen Behandlung der gutartigen Prostatavergrößerung (sog. benigne Prostatahyperplasie) mittels durch die Harnröhre erfolgender elektrochirurgischer Hobelung oder durch Bauchschnitt erfolgender Adenomausschälung kommt es nach der Operation zu einem Ausbleiben des Samenergusses (retrograde Ejakulation), d.h., dass der Samen beim Orgasmus in die Blase geschleudert und dann später beim Urinieren ausgeschieden wird. Ebenfalls zu einem Ausbleiben der Ejakulation als Operationsfolge kann es bei Eingriffen am Enddarm (Rektum) oder bei großen Lymphknotenoperationen im Bauchraum (sog. retroperitoneale Lymphadenektomien) bzw. bei Eingriffen am sympathischen Grenzstrang (Sympathektomie) kommen.

Selten kommt es auch zu einer obstruktiven Azoospermie nach beidseitigen wiederholten Leistenbruchoperationen, wo versehentlich und meist vom Operateur unbemerkt der am Bruchsack befindliche Samenleiter mit durchtrennt worden ist.
Nach Bestrahlung (Radiotherapie) im Becken-Bauchraum kann es zu vorübergehenden oder aber auch permanenten Schädigungen der Spermienproduktion kommen. Allgemein beträgt die Erholungszeit nach Radiotherapie 1-2 Jahre

Nach Polychemotherapie bei bösartigen Erkrankungen wie z.B. Hodenkrebs, Morbus Hodgkin und viele andere kommt es oft zu einer Schädigung des hoch empfindlichen Keimepithels im Hoden und damit zu einer vorübergehenden oder aber auch dauerhaften Beeinträchtigung der Spermiogenese und somit der Fruchtbarkeit. Ob die Schädigung der Spermienproduktion vorübergehend oder dauerhaft ist hängt sowohl von den verwendeten Chemotherapeutika als auch von deren Dosierung ab.

Allgemein dauert die Erholungszeit nach Polychemotherapie 2-3 Jahre, wenn es überhaupt zu einer vollständigen Erholung kommt.

Verschiedene Medikamente können ebenfalls zu einer starken Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit (Infertilität) führen, sei es, dass sie direkt die Spermiogenese schädigen können oder die Spermaproduktion in den inneren Geschlechtsdrüsen (Prostata,Samenblasen) beeinträchtigen. Bekannt ist dies z.B. für Medikamente, welche folgende Inhaltsstoffe besitzen: Chemotherapeutika wie Bleomycin, Cisplatin, Procarbacin, Cyclophosphamid und andere. Antibiotika wie Gentamycin, Trimethoprim, Tetracycline, Nitrofurantoin oder Cotrimoxazol. Cimetidin und Ranitidin, Ketokonazol, Itrakonazol, Finasterid, Dutasterid, Sulfasalazin, beta-Blocker wie Propranolol, Östrogene, Corticoide, Anabolika und andere.

Verschiedene Umweltgifte/-faktoren können ebenfalls zu einer Beeinträchtigung der Spermiogenese und somit zur Infertilität führen: Starker Nikotinkonsum (Künzle,R. et al: Semen quality of male smokers and non-smokers in infertile couples. Fertil Steril 79,287-291,2003) Cannabis, Heroin Pestizide, Herbizide, Fungizide, Schwermetalle, Kohlenwasserstoffe in der Lösungsmittelindustrie, Dioxin und andere.

Außerdem können auch chronische Wärmeexposition der Hoden (z.B. häufige Saunagänge) und permanente Exposition gegenüber Temperaturen über 35 Grad zu einer Schädigung der Spermienproduktion und somit zur Infertilität führen.
Schließlich wurde auch eine Beeinträchtigung der Fertilität bei Übergewicht (Adipositas mit Body Mass Index-BMI > 30) und bei längeren Stresssituationen (Hjollund et al: Reproductive effects of male psychogenic stress.Epidemiology 15,21-27,2004) beschrieben.