Urologe und Androloge Prof. Dr. Hartmut Porst

In den letzten Jahren wurde verschiedene Methoden zur Bestimmung von so genannten PSA-Isoformen wie komplexiertes PSA , humanes Kallikrein 2 (HK2) und pro-PSA entwickelt und bezüglich ihres Diskriminierungspotenzials  zwischen gutartigen Prostatavergrößerungen und Prostatakrebs diskutiert, wobei der momentane Sachstand ist, dass keine der genannten Bestimmungsmethoden Eingang in die breite klinische Anwendung gefunden hat und den anderen Parametern wie  Bestimmung des freien PSA, der PSA- velocity und der PSA-density eindeutig unterlegen sind. Es soll deshalb hier auf diese Methoden nicht näher eingegangen werden.

Das Problem der unterschiedlichen PSA-Bestimmungsmethoden und deren Vergleichbarkeit:

Es ist eine in der Literatur häufig diskutierte Tatsache, dass es

1. eine Anzahl verschiedener PSA-Bestimmungsmethoden, angeboten von verschiedenen Herstellern, gibtund
2. eine hohe Variabilität zwischen diesen PSA-Bestimmungsmethoden bezüglich der gemessenen Gesamt-PSA-Werte existiert.

Will heißen: Der beim Hausarzt gemessene PSA-Wert kann erheblich von dem beim Urologen oder andernorts gemessenen PSA-Wert abweichen!

Auf diese große Problematik wurde jüngst in einer ausführlichen Übersichtsarbeit hingewiesen (Quelle: Soletormos,G. et al: Biological variation of total prostate specific antigen: a survey of published estimates and consequences for clinical practice.Clin. Chem. 2005,51,1342-1351):

Die Autoren fanden eine durchschnittliche Variabilität von 20 % zwischen den verschiedenen PSA-Testen (~ 33 % bei 95 % Konfidenz Intervall), d.h., dass bei einem wirklichen PSA-Wert von z.B. 4,5 mit dem einen Testverfahren ein PSA-Wert von 3,0 und mit dem anderen Testverfahren von 6,0 ng/ml gemessen werden kann.

Welche klinische Konsequenzen solche großen, bis zu 100 % igen  Unterschiede der gemessenen Gesamt - PSA-Werte nach sich ziehen können sollte anhand der obig beschriebenen Ergebnisse auch jedem Laien klar geworden sein.

Leider hat sich im Zeitalter des „Arzthoppings“ oftmals eingebürgert, dass ein Mann mit einem grenzwertigen PSA-Wert diesen dann beim Internisten, beim Hausarzt und beim Urologen messen lässt und dann 3 verschiedene Werte erhält, die, wie schon aufgezeigt, durchaus zwischen 2 und 4 ng/ml schwanken können – damit ist keinem geholfen!!

Für jeden Mann ab 40 Jahren gilt deshalb uneingeschränkt:

Die PSA-Werte müssen immer beim selben Arzt bzw. im selben Labor mit derselben Bestimmungsmethode gemessen werden, da sie sonst nicht miteinander vergleichbar sind und sonst zu schwer wiegenden diagnostischen und psychischen Konsequenzen führen können.

In den letzten Jahren sind viele Publikationen erschienen, die allesamt zu dem Ergebnis kamen, dass die so genannte PSA – Velocity (PSA – Anstiegsgeschwindigkeit) bzw. die PSA – Verdoppelungszeit , also der Zeitraum, in welchem sich der PSA – Wert verdoppelt, ein entscheidendes Kriterium dafür ist, ob

1. ein Prostatakarzinom mit hoher Wahrscheinlichkeit vorliegt und
2. welche Prognose der Patient hat.

Insbesondere die PSA-Velocity bzw. Verdoppelungszeit das Jahr vor der Diagnosestellung Prostatakrebs hat einen Einfluss auf die Prognose.

Über das langfristige Verhalten des PSA-Wertes bei Patienten ohne Prostatakrebs und solchen, bei denen sich über die Zeit ein Prostatakarzinom entwickelt, gibt eine groß angelegte Studie aus Tirol Aufschluss (Quelle: Berger et al: Longitudinal changes in men with and without prostate cancer: assessment of prostate cancer risk. Prostate 2005, 64, 240 – 245) :
bei 2.815 Einwohnern des  österreichischen Bundeslandes Tirol wurden über einen Zeitraum von 10 Jahren insgesamt 32.661 PSA – Bestimmungen durchgeführt. Bei 353 Männern, bei welchen über einen Zeitraum von mindestens 6 Jahren das PSA bestimmt worden war und bei welchen dieser entweder angestiegen oder der Tastbefund der Prostata verdächtig war , wurde stanzbioptisch ein Prostatakarzinom festgestellt. Kriterium zur Durchführung einer Prostatabiopsie waren u.a. entweder ein Anteil an freiem PSA von 22 % bzw. ab 1995 von 18 % oder ein Gesamt PSA von > 10 ng/ml.

[Abbildung wird noch nachgereicht]
Wie die Abb. 8 eindrucksvoll belegt kommt es bei der Entwicklung eines Prostatakarzinoms zunächst in den ersten Jahren zu einem linearen Anstieg des PSA-Wertes , der dann in einen exponentialen Anstieg ausmündet.

Abb.8: PSA-Anstieg bei Patienten mit sich entwickelndem Prostatakarzinom (rote Kurve) im Verlauf von 10 Jahren vor der Diagnosestellung und bei  Männern gleichen Alters , bei welchen sich kein Prostatakrebs entwickelte (blaue Kurve).Ergebnisse der so genannten Tiroler PSA-Studie (siehe Text)
(Quelle: Berger et al: Longitudinal changes in men with and without prostate cancer: assessment of prostate cancer risk. Prostate 2005, 64, 240 – 245)

Bis vor kurzem wurden PSA-Anstiegszeiten von 0,75 ng/ml/Jahr als verdächtig auf die Entstehung eines Prostatakarzinoms angesehen, wenn diese über 2-3 Jahre bestanden.

In einer 2007 publizierten Arbeit wurden die alterskorrelierten PSA-Werte und insbesondere die PSA-Velocity anhand einer riesigen Datenbasis analysiert
(Quelle: Moul,J.W. et al: Age adjusted prostate specific antigen and prostate specific antigen velocity cut points in prostate cancer screening.J Urol 2007,177,499-504):

In der Datenbasis des Duke Prostate Center waren 33.643 Männer gespeichert, wovon 11.861 Männer 2 oder mehr PSA-Messungen innerhalb von 2 Jahren hatten.
Die Prävalenz (Häufigkeit) des Prostatakrebses war in dieser großen Beobachtungsserie wie folgt:

50-59 Jahre: 8 % (n=273)
60-69 Jahre: 14,9 % (n=659)
> 70 Jahre: 17,9 % (n=722)

Parameter
50-59 J.
PCA -         PCA +
60 – 69 J
PCA -           PCA +
>  70 Jahre
PCA -           PCA +

Median PSA
1,1               5,6
1,6                 6,4
2,4                8,1
Median PSAV
0,18             1,37
0,25                1,5
0,37               1,86

Tab.8: Alterskorrelierte Medianwerte für Gesamt PSA und PSA-Velocity (PSAV)
Bei Patienten ohne (PCA -) und mit (PCA +) Prostatakarzinom.
(Quelle: Moul,J.W. et al:.J Urol 2007,177,499-504)

Auf Grund ihrer Ergebnisse kommen die Autoren zu dem Schluss, dass insbesondere in der jüngeren Altersgruppe 50-59 Jahre bei  PSA-Cut-off Werten von 4 ng/ml und Cut-off Werten der PSA-Velocity von 0,75 ng/ml das Risiko auf das Vorhandensein auf einen Prostatakrebs eindeutig unterschätzt wird. Die Autoren empfehlen deshalb, dass bei jüngeren Männern (< 60 Jahre) folgende Cut-Off Referenzwerte zur Entscheidungsfindung , ob eine Prostatabiopsie durchgeführt werden soll  oder nicht, genommen werden sollen:

Männer < 60 Jahre
Gesamt PSA- Cut - off Wert : 2 ng/ml
PSA-Velocity: 0,4 ng/ml/Jahr.

Schließlich wurden  jüngst die Daten einer  großen Prostatatakrebs - Screening Studie publiziert  , an welcher 13.276 Männer teilgenommen hatten, von denen wegen Überschreitens des festgesetzten PSA-cut-off Wertes 1.851 einer Prostatabiopsie unterzogen worden waren ,wobei  schließlich bei 894 Männern ein Prostatakarzinom diagnostiert worden ist. (Quelle: Yu,X et al: The Association between total specific antigen concentration and prostate specific antigen velocity.J.Urol. 2007, 177,1298 – 1302) Die Autoren konnten dabei einen eindeutigen Zusammenhang zwischen den gemessenen PSA-Gesamtwerten und der PSA-Velocity pro Jahr feststellen:

Gesamt-PSA-Wert
PSA-Velocity > 2 ng/ml/Jahr
< 2,5 ng/ml
1 %
2,6 – 4,0 ng/ml
14 %
4,1 – 10 ng/ml
31 %
> 10 ng/ml
74 %

Tab: 9: Verhältnis Gesamt-PSA-Wert und PSA-Velocity > 2ng/ml.
(Quelle: Yu,X et al, J.Urol. 2007, 177,1298 – 1302)

Die Autoren konnten dabei zeigen, dass eine PSA-velocity > 2 ng/ml/Jahr mit einer erhöhten Prostatakrebssterblichkeit einhergeht.

Wie schon zuvor erwähnt wird in der klinischen Routine zunächst das Gesamt PSA gemessen. Zahlreiche Studien der letzten 10 Jahre haben nun aber gezeigt, das beim Prostatakrebs im Gegensatz zur normalen Prostata bzw. zur gutartigen Prostatavergrößerung (Prostataadenom) der Anteil des freien PSA deutlich abnimmt, weshalb viele Autoren Cut-off Werte für das freie PSA vorschlagen, unter welchen die Wahrscheinlichkeit eines Prostatakarzinoms deutlich höher ist.

Ermittelt wird hierbei der Quotient aus freiem PSA und Gesamt-PSA (f PSA/t PSA)

Ist dieser Quotient < 0,20 dann erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, dass ein Prostatakarzinom vorliegt. Ist der fPSA/tPSA – Quotient < 0,15 bzw. < 0,10 steigt die Wahrscheinlichkeit eines Prostatakarzinoms deutlich an, auch bei Gesamt-PSA-Werten zwischen 2 und 4 ng/ml.

Man muss aber auch bezüglich der Aussagekraft des freien PSA-Wertes sagen, dass diese ebenfalls limitiert ist, und dass der freie PSA-Wert nur als eine weitere Entscheidungshilfe  neben dem Gesamt- PSA-Wert, der PSA-Velocity und dem Prostatavolumen (Prostatagröße) bzw. der PSA-dichte angesehen werden kann, ob man eine Prostatabiopsie durchführen sollte  oder nicht.

PSA – Density (PSA-Dichte):

Unter PSA-Dichte versteht man den Quotienten aus dem im Serum gemessenen Gesamt PSA und dem mit Ultraschall gemessenen Prostatavolumen (Prostatagröße) in ml bzw cm3:

PSA density = Gesamt-PSA / Prostatavolumen

In einer großen Studie an 1.699 amerikanischen Veteranen, welche bei PSA-Werten von < 10 ng/ml einer Prostatabiopsie unterzogen worden waren , fanden die Autoren heraus, dass das Risiko, an einem Prostatakrebs erkrankt zu sein, statistisch signifikant erhöht war (Regressionsanalyse, p < 0,05), wenn u.a. folgende Kriterien zutrafen (Quelle: Spurgeon,S.E.F.et al, : Assessment of prostate- specific antigen doubling time in prediction of prostate cancer on needle biopsy. Urology2007,69,931-935):

Gesamt-PSA > 2,9 ng/ml

PSA-density > 0,12 ng/ml/cm3

In einer anderen bereits schon oben zitierten großen Studie der Universität Washington wurden im Zeitraum 1990 – 2002 im Rahmen eines Prostatakrebs - Screeningprogramms  insgesamt über 26.000 Männer in 6-monatigen Abständen  mit PSA , rektalem Abtasten  der Prostata und Ultraschall-Größenbestimmung der Prostata untersucht (Quelle: Kundu,S.D.et al: Prostate specific antigen density correlates with features of prostate cancer aggressiveness. J. Urol. 2007,177,505-509 ) Männer mit PSA-Werten > 4ng/ml bzw. > 2,5 ng/ml (ab Mai 1995) wurden einer Prostatabiopsie unterzogen.

Bei 1.280 Männern wurde schließlich bei der Biopsie ein Prostatakrebs gefunden. Die Autoren korrelierten  die verschiedenen Parameter wie Alter, T-Stadium, Gleason Score, Tumorvolumen > 0,5 cm3 , mit der Wahrscheinlichkeit eines Fortschreitens des Prostatakrebses trotz radikaler Entfernung (radikale Prostatektomie) miteinander und kamen zu den in der Tabelle zusammengefassten Ergebnissen:

[Tabelle wird noch nachgereicht]

Tab. 6: Einfluss der PSA-Dichte (density) auf das Verhalten des Prostatakrebses.

(Quelle Kundu,S.D.et al: Prostate specific antigen density correlates with features of prostate cancer aggressiveness. J. Urol. 2007,177,505-509)

Eine japanische Arbeitsgruppe kam jüngst zu einer ähnlichen Schlussfolgerung, was die Bestimmung der PSA-Dichte angeht, wonach die Höhe der PSA-Dichte einen positiven prädiktiven Wert hat in der Diskriminierung zwischen Prostatakrebs und gutartiger Prostatavergrößerung (Quelle: Tanaka N. et al: Prostatic volume and volume-adjusted prostate-specific antigen as predictive parameters for prostate cancer patients with intermediate PSA levels. Prostate Cancer and Prostatic Diseases 2007, 10, 274-278).

Schließlich fand auch jüngst eine Englische Arbeitsgruppe anhand der Analyse von 237 Patienten mit Prostatakrebs (Stadien pT 1-2a) , die sich nicht behandeln sondern nur regelmäßig nachuntersuchen ließen (median follow-up 24 Monate, medianes Alter 67 Jahre) heraus, dass die PSA-dichte eine unabhängige Determinante bezüglich der PSA-Velocity darstellt.  (Quelle: Venkitaraman,R. et al: Prostatespecific antigen velocity in untreated localized prostate cancer. BJU International. 2007,article published online 10.Sept 2007):

Patienten mit einer medianen PSA-dichte > 0,185 ng/mlcm3 hatten eine mediane PSA-velocity von 0,92 ng/ml (range 0,34-1,77) und solche mit einer medianen PSA-density < 0,185 ng/mlcm3  eine mediane PSA-velocity von 0,35 ng/ml (range - 0,06 – 0,80)

Zusammenfassend lässt sich zur PSA-density feststellen, dass sie ein klinisch sinnvoller Parameter ist, was die Diskriminierung Prostatakrebs - gutartige Prostatavergrößerung betrifft und dass

PSA-Dichtewerte > 0,15 - 0,19  ng/ml cm3 mit einer deutlich höheren Wahrscheinlichkeit einhergehen,

1.an einem Prostatakrebs erkrankt zu sein
2. an einem aggressiven Prostatakrebs zu leiden.

Selbstverständlich setzt die Bestimmung der PSA - dichte eine sonographische Größenbestimmung der Prostata voraus, deren Durchführung praktisch nur der Urologe während seiner Facharztausbildung gelernt hat.

Bei dem PSA handelt es sich um eine Glykoprotein-Serin-Protease, die in den Drüsenzellen der Prostata gebildet wird und dessen biologische Funktion u.a. darin besteht, das Sperma (Seminalplasma) flüssig zu machen.

Der Name Prostata spezifisches Antigen geht auf Wang zurück, der 1979 erstmals ein Gewebe (Prostata)spezifisches Antigen aus der Prostata isolierte.1980 wurde das PSA erstmalig quantitativ von Papsidero gemessen und kurz danach war es Stamey aus den USA , der den  klinischen Nutzen des PSA als Tumormarker zum Erkennen eines  Prostatakarzinoms hervorhob.

PSA wird sowohl von normalen als auch von gutartig vergrößerten oder aber . bösartig entarteten Prostatazellen produziert (exprimiert) und einerseits in das Seminalplasma andererseits in die Blutbahn abgegeben. Die Konzentrationen im Sperma sind dabei ca. 1000mal höher als im Blut.

Im Blut (Serum) ist das PSA größtenteils gebunden an den so genannten Proteinaseinhibitor alpha 1 Antichymotrypsin , ein kleiner Teil des PSA liegt in freier Form ( f PSA bzw. freies PSA). Beides zusammen, das freie PSA und das an alpha Chymotrypsin gebundene PSA ergeben das totale PSA (Gesamt PSA)

Bei der routinemäßigen PSA-Bestimmung beim Arzt wird zunächst nur das totale PSA (Gesamt PSA) gemessen
Das Ausmaß der PSA - Exprimierung ist dabei einerseits genetisch gesteuert andererseits unterliegt es aber  auch hormonellen Einflüssen:
Die männlichen Geschlechtshormone Testosteron und Dihydrotestosteron stimulieren (steigern) die PSA- Exprimierung ebenso wie Krankheitsprozesse, welche die Gewebebarriere zwischen Drüsenlumen und Gefäßen durchlässiger machen. Dies ist z.B. der Fall, wenn Entzündungen  der Prostata (Prostatitis)  , Harnwegsinfekte oder aber auch eine Entartung (Prostatakrebs) vorliegen. Dann gelangt wesentlich mehr PSA in den Blutkreislauf, die PSA-Werte steigen dann bisweilen dramatisch an.

Das bereits Gesagte zeigt schon, dass der PSA-Wert keinesfalls spezifisch für die Diagnose Prostatakrebs ist. Es gibt durchaus die Situation, dass bei akuten Prostata-oder Harnwegsinfekten die PSA-Werte vorübergehend um das 5 – 10 fache (bis auf 30 – 50 ng/ml) ansteigen.
Auch  bei großen gutartigen Prostatavergrößerungen (sog. Prostataadenome) sind erhöhte PSA- werte (meist zwischen 3 und 15, selten bis 30 ng/ml) möglich, wobei die Höhe des absoluten PSA-Wertes dann entscheidend von der Größe der Prostata abhängig ist (siehe hierzu auch  Kapitel PSA-dichte).

Insbesondere ab einer Prostatagröße von ca. 50 ccm (Die Prostatagröße kann beim Urologen leicht mittels  Ultraschall bestimmt werden) korrelieren die PSA-Werte mit der Größe der Prostata, wobei in der Urologischen Praxis immer wieder gutartige Prostatavergrößerungen (Prostataadenom) von 120 – 200 ccm mit PSA-Werten von 8 – 30 ng/ml vorkommen.

Trotz dieses relativen Mangels an Spezifität des PSA-Wertes, insbesondere was den Messbereich 3-10 ng/ml betrifft, ist dis PSA-bestimmung nicht mehr aus der Diagnostik des Prostatakarzinoms und insbesondere aus der weiteren Verlaufsbeobachtung beim Prostatakarzinom nach eingeleiteter Therapie wegzudenken, wie immer sie auch geartet ist,.

Mit der routinemäßigen Anwendung des 1980 erstmals eingeführten  PSA-Testes Mitte/Ende der 80er/Anfang der 90er Jahre  kam es zu einer quasi explosionsartigen Zunahme neu diagnostizierter Prostatakrebse. Publikumswirksame Maßnahmen, wie die Widmung einer Briefmarke  dem Prostatakrebs in den  USA, verfehlten nicht ihr Ziel: Alleine zwischen 1986 und 1991 kam es zu einer Zunahme neu diagnostizierter und behandelter Prostatakrebse von 82 %. Dies hatte zweierlei Auswirkungen (eine positive und eine negative) auf das weitere Geschehen:

1. wurde die Mehrzahl der auf Grund des PSA Screenings neu diagnostizierten Prostatakrebse heilbar, sodass mittlerweile 65-80 % aller heutzutage diagnostizierter Prostatakrebse im Stadium 1 bzw. 2 und damit heilbar sind (bis in die 70 er Jahre, also vor der PSA-Ära war das Verhältnis genau umgekehrt!)

2. Die Kehrseite der Medaille aber ist, dass  heutzutage viel zu viele  klinisch irrelevante Prostatakrebse operiert werden, welche für den Betroffenen nie lebensbedrohlich geworden wären ( aktuelle Schätzungen gehen davon aus, dass 30-40 % aller derzeit operierten Prostatakarzinome darunter fallen).Da sowohl die radikalchirurgische Entfernung der Prostata als auch die Strahlentherapie nicht selten  erhebliche Beeinträchtigungen für den Einzelnen nach sich ziehen, insbesondere was die Sexualität , seltener die Kontinenz angeht, sollten diese Zahlen zum Nachdenken Anlass geben. Ganz abgesehen von den hohen Kosten, welche  die zu viel operierten/bestrahlten Patienten dem Gesundheitswesen jährlich verursachen.

Verschlimmert wird diese Situation noch durch die Tatsache, dass in den letzten Jahren die so genannten Cut-off-Werte für das PSA (Wert ,ab welchem die Wahrscheinlichkeit für einen Prostatakrebs deutlich ansteigt)  von ehemals 4 ng/ml auf 2,5 – 3 ng/ml gesenkt wurden, so dass damit  noch mehr klinisch insignifikante Prostatakrebse operiert werden mit all den damit verbundenen negativen Auswirkungen auf die Sexualität.

Diese Senkung der PSA-Cut-off Werte von ehemals 4 ng/ml auf 2,5-3 ng/ml rührt von der so genannten Prostate Cancer Prevention  Studie her, der größten, über 7 Jahre angelegten Langzeitstudie, in welcher über 18.000 Männer eingeschlossen wurden , bei welchen PSA-Werte, rektale Palpation der Prostata und Prostatabiopsien zu Beginn und am Ende der Studie ,also  7 Jahre danach, durchgeführt wurden und die Ergebnisse der beiden Therapiegruppen (Placebo versus Finasteride) verglichen wurden.

Bei dieser Studie zeigte sich, dass auch Männer mit PSA-Werten zwischen 0,5 – 4 ng/ml durchaus ein Prostatakarzinom aufweisen können ,wenn man bei ihnen Gewebeproben aus der Prostata (so genannte Prostatastanzbiopsien) entnimmt.

Hierbei tastet der Urologe mit dem Finger durch den Analkanal die Rückfläche (Dorsalfläche) der Prostata ab. Die Trefferquote dieser Untersuchung hängt entscheidend von der Erfahrung des Untersuchers ab (ein Urologe, der täglich 30-40 Prostatauntersuchungen durchführt kann naturgemäß wesentlich besser beurteilen, ob die Prostata suspekt ist als ein Hausarzt/Internist, der pro Tag vielleicht 2-3 derartiger Untersuchungen vornimmt). Sie hängt aber auch davon ab, in welcher Region der Prostata der Karzinombefund ist.

Ist der Krebsknoten mehr zur Mitte zu oder im vorderen (ventralen) Anteil der Prostata gelegen so entgeht er dem Finger des Untersuchers. Als Faustregel lässt sich sagen, dass ca. 70 % klinisch relevanter Prostatakrebse durch eine rektale Untersuchung erfasst werden können.

Man muss aber bezüglich der Trefferquote der rektalen Prostatauntersuchung fairer- weise sagen, dass, wenn ein Prostatakrebs auf Grund eines Tastbefundes auffällig wird (man tastet dann einen harten Knoten in einem Prostatalappen bzw. einen insgesamt verhärteten Prostatalappen oder aber  eine insgesamt holzharte Prostata), der Prostatakrebs oftmals lokal bereits fortgeschritten ist und in über der Hälfte (50% – 60%)  der Fälle die Prostatakapsel durchbrochen hat (Stadium pT 3), so dass die Prognose, was das tumorfreie Langzeitüberleben auch nach operativer Entfernung des Prostatakrebses anbelangt, deutlich schlechter wird.

Aus diesem Grunde ist die rektale Palpation der Prostata keine geeignete Früherkennungsmaßnahme beim Prostatakrebs sondern ist lediglich geeignet den Verdacht auf das Vorliegen eines Prostatakrebses zu erhärten/verifizieren.
Die Untersuchung selbst ist harmlos , in erfahrenen Händen/Fingern schmerzfrei und dauert beim erfahrenen Urologen nicht länger als 10-20 Sekunden. Zu Unrecht haben viele Männer Angst vor dieser harmlosen Untersuchung.

In einer auf dem Amerikanischen Urologenkongress 2007 vorgestellten Studie konnten die Autoren bei Anwendung entsprechender Hightech – Labormethoden, welche in der klinischen Routine nicht zur Verfügung stehen, nachweisen, dass die Mehrzahl der zur Operation anstehenden Männer mit Prostatakrebs bereits Prostatakrebszellen im Knochenmark haben (Quelle: Morgan,T.M. et al: Disseminated tumor cells in prostate cancer : implications for systemic progression and tumor dormancy. J. Urol. 2007, 177, No.4 Suppl.,abstract 657)

Die Autoren aspirierten dabei Knochenmark sowohl von Patienten mit Prostatakrebs, welche zur „kurativen“ Prostataentfernung anstanden, als auch von gesunden Männern mit einem PSA-Wert < 4 ng/ml, bei welchen kein Prostatakrebs bekannt war.

Das aus dem Knochenmark gewonnene Zellmaterial wurde mit aufwändigen labortechnischen Methoden aufbereitet und mit markierten, gegen Prostatakrebs-zellen reagierenden Antikörpern versehen, welche dann mit Hilfe der Fluoreszenztechnik sichtbar gemacht wurden. Diese Zellen wurden dann zusätzlich bei einem Teil der Patienten  auf chromosomale Veränderungen mittels vergleichender Genom hybridisierender Arrays untersucht. Die gefundenen Ergebnisse waren sehr beeindruckend:

74 % (395 von 537) der  Patienten mit Prostatakrebs hatten zum Zeitpunkt der in kurativer (heilender) Absicht durchgeführten Operation bereits nachweisbare Krebszellen im Knochen.

15 % (3/20) der gesunden Männer mit PSA< 4 ng/ml hatten ebenfalls nachweisbare Prostatakrebszellen im Knochenmark.

Bei 79 % (19/24) der Patienten, bei welchen wegen einem Prostatakrebs eine radikale Prostataentfernung durchgeführt worden war und es im weiteren Verlauf zu einem PSA-Anstieg, gleich bedeutend einen Krebsrückfall, gekommen war, wurden ebenfalls Prostatatumorzellen im Knochenmark nachgewiesen.

Nur 27 % (4/15) der  Patienten, bei welchen wegen eines PSA-Anstieges nach operativer Entfernung der Prostata ein Hormon(Testosteron)entzug erfolgte, hatten nachweisbare Tumorzellen im Knochenmark.

Insgesamt konnten bei 56% (58/103) Patienten nach radikaler operativer Entfernung der Prostata noch Tumorzellen im Knochenmark nachgewiesen werden ohne dass der PSA-Wert im Blut dies angezeigt hätte. Im weiteren Verlauf entwickelten 6 dieser positiven 58 Patienten sichtbare Metastasen.

Was lehrt uns diese Studie: Zum Zeitpunkt der Diagnose Prostatakrebs haben 75 % aller Männer bereits Mikrometastasen im Knochenmark, wären also de facto nicht mehr heilbar, weil ja der Prostatakrebs über die Blutbahn bereits Krebszellen in den Knochen gestreut hat. Klinisch verhält sich dies aber völlig anders:  Nur ein kleinerer Anteil dieser Patienten entwickelt später Metastasen nach radikaler operativer Entfernung der Prostata.

Warum ist dies so? Je älter wir werden, desto häufiger kommt es in unserem Körper zur Entstehung bösartiger Tumorzellen in den verschiedensten Organen, welche im Normalfall durch die eigene Immunabwehr wieder abgetötet werden. Erst wenn die eigene Immunabwehr entscheidend geschwächt ist, sei es durch andere Erkrankungen, oder aber genetisch bedingt oder aber wenn genetisch bedingt, eine familiäre Häufung für eine bestimmte Krebsart (hier Prostatakrebs) vorliegt, dann werden diese Krebszellen nicht mehr alle abgetötet, können sich vermehren und wachsen, so dass es dann in der Prostata zu einem Areal (klinisches Korrelat ist häufig ein tastbarer harter Knoten) mit entartetem Gewebe, also der Manifestation eines Prostatakrebses kommt. Da solches Krebsgewebe natürlich von Blutgefäßen versorgt wird, kommt es bereits in Frühstadien eines Krebses zum Anschluss an den Blutkreislauf und damit zu der Möglichkeit, dass Krebszellen in den Blutkreislauf abgeschilfert werden ,in andere Organe gelangen und dort quasi lange „überwintern“, sprich schlafen können (Englischer Ausdruck: tumor dormancy). Irgendwann im späteren Verlauf können diese Tumorzellen wieder aus dem „Dornröschenschlaf“ erwachen, sich vermehren und wachsen und dann klinisch sichtbare Metastasen bilden, die dann schließlich meist zum Tode führen. Dies erklärt auch, dass wir in unserer Urologischen Sprechstunde bisweilen Patienten sehen, welchen es die ersten Jahre nach radikaler Entfernung des Prostatakrebses bestens geht ,die dann aber plötzlich 5 , ja 10 Jahre nach dieser Maßnahme Metastasen entwickeln ( bei einem eigenen Fall war dies über 10 Jahre nach Operation der Fall).

Letztendlich sind die Ursachen , warum einige der von Krebs befallenen Patienten solche, häufig zum Tode führenden Spätmetastasen entwickeln, bei vielen anderen aber diese gestreuten Tumorzellen weiter schlafen oder absterben, im Detail  ungeklärt. Vieles spricht für genetische und immunologische Faktoren.

Bis vor der so genannten PSA-Ära (80er Jahre) kamen die meisten Männer erst dann zum Urologen, wenn der Prostatakrebs bereits klinische Symptome verursacht hatte, so dass bis Mitte 1980 die meisten(70 – 80 %) zu diesem Zeitpunkt diagnostizierten Prostatakarzinome lokal fortgeschritten und oftmals schon metastasiert waren, ohne Aussicht auf Heilung.

Typische klinische  Symptome eines bislang unbekannten und nur durch klinische Beschwerden auffällig gewordenen  Prostatakrebses sind:

• Beschwerden beim Urinieren (Dysurie)
• Blut im Urin (Hämaturie)
• Kreuz-/Knochenschmerzen (wenn bereits Knochenmetastasen vorhanden sind)
• Tastbare Lymphknoten in der Leiste oder am Schlüsselbeinansatz (bei fortgeschrittenen Lymphknotenmetastasen)
• Beinschwellung durch Lymphödem bei Lymphknotenmetastasen.
• Schmerzen im Bereich der Flanken (durch gestaute Nieren bei fortgeschrittenem lokalen Wachstum des Prostatakrebses mit Verlegung der Harnleitermündung)

Zwar gibt es auch heute noch solche Fälle, wo Männer wegen eines oder mehreren der obig aufgeführten Symptome erstmalig einen Arzt bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom aufsuchen, aber diese Fälle sind heutzutage glücklicherweise
deutlich seltener geworden.

Dies ist insbesondere auf die zunehmende Verbreitung des PSA-Testes zurück zu führen, der mittlerweile oftmals auch bei anderen Laboruntersuchungen quasi  mitläuft und dann oftmals in der Lage ist, frühzeitig den Verdacht auf ein Prostatakarzinom auszusprechen und die entsprechende Diagnostik und Therapie einzuleiten.

Man weiß mittlerweile, dass je älter wir werden, desto häufiger entstehen in unserer Prostata Areale mit bösartig entarteten Zellen. Diese so genannten Autopsiekarzinome (entartete Areale in der Prostata von an anderen Krankheiten verstorbenen Männer) nehmen mit zunehmendem Alter enorm an Häufigkeit zu.

So entwickeln über 40 % der 50-jährigen ein solches Autopsiekarzinom ,wobei nur bei 9 % dieses klinisch manifest wird und unbehandelt zum Tode führen würde. Wirklich sterben aber nur 3 % ursachenspezifisch an diesem Prostatakrebs, weil zu spät erkannt oder behandelt worden ist. Würde man bei allen 80-jährigen Männern die Prostata in Scheiben schneiden und histologisch untersuchen , so würde man bei 70-80 % dieser Männer Areale mit Prostatakrebs finden.
Bei einer verschwindenden Minderheit dieser alten Männer ist dies aber von klinischer Relevanz.. Derzeit geht man in Deutschland von jährlich 45.000 neu diagnostizierten Fällen an Prostatakarzinom aus, wobei auch heute noch ca. 12.000 jährlich an diesem Malignom versterben.

Auch diese Zahlen belegen:

Die Mehrheit der Männer stirbt mit einem aber nicht wegen einem Prostatakrebs, d.h. dass viele Männer mit Prostatakrebs an anderen Erkrankungen wie z.B  Herzinfarkt, Diabetes, Schlaganfall sterben, um nur einige zu nennen.

Die Daten von 175.000 in England lebenden  Männern > 45 Jahre , welche  wegen eines akuten Harnverhalts (Unfähigkeit Urin zu lassen) zwischen den Jahren 1998 - 2005 in ein englisches Krankenhaus eingeliefert wurden, ergab folgende alarmierende Ergebnisse (Armitage,J.N.: Mortality in men admitted to hospital with acute urinary retention: database analysis. BMJ 2007 publiziert 8.11.2007 online):

Insgesamt verstarben 15 % aller Männer mit spontanem Harnverhalt sowie 25 % aller Männer mit akutem Harnverhalt bei bekanntem direkten Auslösemechanismus    innerhalb eines Jahres nach diesem Ereignis.Noch dramatischer liest sich die Tatsache, dass über die Hälfte(55 %) aller dieser Todesfälle sich  innerhalb von 90 Tagen nach dem akuten Harnverhalt ereigneten.

Verglichen mit der Allgemeinbevölkerung war das das relative Sterblichkeitsrisiko in der  Altersgruppe 45-54 Jahren am deutlichsten erhöht: Die Männer mit spontanem Harnverhalt hatten ein 10fach (!!) und die mit bekanntem Auslösemechanismus  für den Harnverhalt ein 24 fach (!!!!) höheres Mortalitätsrisiko.

In der höchsten Alterstgruppe (75-84 Jahre) war das Sterblichkeitsrisiko  nach akutem Harnverhalt am größten : 44,3 % der Patienten mit akutem Harnverhalt   sowie  54,7 % derer mit bekanntem Auslösemechanismus  verstarben innerhalb eines Jahres nach diesem Ereignis !!

Die Ursachen für diese ungewöhnlich hohen Mortalitätsraten sind in den Einzelheiten ungeklärt, vermutet werden insbesondere bei den Männern, bei welchen ein direkter Auslöser für den Harnverhalt identifiziert werden konnte , andere Begleiterkrankungen und Risikofaktoren.

Schlussfolgerungen der Autoren:

Diese riesige Serie mit über 170 000 Männern mit akutem Harnverhalt offenbart ein  in dieser Größenordnung nie berichtetes und und nie bekanntes  hohes Mortalitäts-(Sterblichkeits)risiko innerhalb eines Jahres, auch für jüngere Männer (45-54 Jahre).Die sich daraus ergebende Schlussfolgerung der Autoren ist naturgemäß, dass alle Männer mit akutem Harnverhalt unbedingt auf weitere Risikofaktoren untersucht werden müssen, insbesondere was das Herzkreislaufsystem angeht.

Eigener Kommentar

Da bekannt ist, dass Männer mit Miktionsstörungen (Schwierigkeiten beim Urinieren) im weiteren Verlauf nicht selten einen akuten Harnverhalt erleiden, wenn diese Miktionsstörungen vorher nicht behandelt worden sind, sollten alle Männer, welchen Veränderungen beim Urinieren auffallen (Nachträufeln ,abgeschwächter Harnstrahl , nächtliches Urinieren, plötzlich überschießender Harndrang mit sofortiger Notwendigkeit, die Toilette aufzusuchen, unwillkürlicher Urinverlust , gehäuftes Urinieren etc.) unbedingt einen Urologen aufsuchen. Nur der Urologe kann durch einfache Untersuchungsmaßnahmen (Ultraschall mit Größenbestimmung der Prostata, Restharnbestimmung ,Messung der Harnstrahlstärke etc.) feststellen, wie weit fortgeschritten die Störung/Erkrankung ist und welche Ursachen dafür verantwortlich sind, um dann  rechtzeitig eine  entsprechende, ursachenorientierte Therapie   einzueiten . Meist kann man durch geeignete Medikamente (so genannte alpha Blocker oder alpha Reduktasehemmer) einen akuten Harnverhalt verhindern und den meisten  Patienten eine  Prostataoperation ersparen vorausgesetzt, die Behandlung wird frühzeitig begonnen. Dies ist aber nur möglich, wenn die Männer ab dem 40.-45. Lebensjahr regelmäßig einmal im Jahr einen Urologen aufsuchen.

Der Prostatakrebs (syn. Prostatakarzinom) ist mittlerweile zum häufigsten Männerkrebs weltweit geworden. Wie eine 2002 publizierte Arbeit zeigt ist der Prostatakrebs mittlerweile für 30 % aller männlichen Krebserkrankungen verantwortlich und nimmt unangefochten eine traurige Spitzenposition ein. Das Pendant bei der Frau stellt hier der Brustkrebs dar, der für 31 % aller weiblichen Krebserkrankungen verantwortlich ist.

Nach einer Studie des internationalen Krebsforschungszentrums IARC wurden im Jahre 2006 in den in dieser Studie erfassten 39 Europäischen Länder 3,2 Millionen Fälle (2004: 2,9 Mio.) an neuen Krebserkrankungen diagnostiziert.

Parkin,D.M.: Global Cancer Staistics 2002.CA Cancer J Clin 2005,55,74-108 zeigen, dass einerseits unter den bösartigen Neuerkrankungsfällen beim Mann der Prostatakrebs einsam an der Spitze steht, dass aber andererseits das Prostatakarzinom nur an dritter Stelle steht, was die jährlichen Krebstodesfälle beim Mann angeht. Die Mortalität beträgt nur etwa die Hälfte der Neuerkrankungsfälle.
Aus diesem Grunde gilt auch heute weiterhin der Satz:
Die Mehrzahl der Männer stirbt mit aber nicht an ihrem Prostatakrebs